Διατήρηση γονιµότητας σε νεαρές γυναίκες µε καρκίνο µαστού

Ο καρκίνος του µαστού αποτελεί τη συχνότερη αιτία καρκίνου στις γυναίκες και προσβάλλει 5.000 περίπου Ελληνίδες κάθε χρόνο. Υπολογίζεται ότι 20% των γυναικών αυτών βρίσκεται ακόµη σε αναπαραγωγική ηλικία και στην πλειοψηφία τους δεν έχουν ολοκληρώσει τον οικογενειακό τους προγραµµατισµό. Τα τελευταία τριάντα χρόνια η χρήση καινούριων χηµειοθεραπευτικών σχηµάτων οδήγησε σε σηµαντική αύξηση του προσδόκιµου επιβίωσης νεαρών γυναικών µε καρκίνο, µε αποτέλεσµα η πιθανότητα δεκαετούς επιβίωσης να κυµαίνεται σταθερά άνω του 50% ανεξάρτητα από το στάδιο του καρκίνου τη στιγµή της διάγνωσης.

Ωστόσο, η τοξικότητα της θεραπείας έχει αρνητικές συνέπειες για τη γονιµότητα και οδηγεί σε ελάττωση της παραγωγής οιστρογόνων, µε συνέπεια την αδυναµία απόκτησης παιδιών και την εµφάνιση κλιµακτηριακών συµπτωµάτων που οδηγούν σε υποβάθµιση της ποιότητας ζωής. Για το λόγο αυτό, η ανάγκη διατήρησης γονιµότητας θα πρέπει οπωσδήποτε να λαµβάνεται υπόψη στον προγραµµατισµό της θεραπείας. Στο άρθρο αυτό παρουσιάζονται οι σύγχρονες µέθοδοι που µπορούν να εφαρµοστούν από την οµάδα µας και στην Ελλάδα και επιτρέπουν στις νεαρές γυναίκες µε καρκίνο µαστού να αποκτήσουν παιδιά µετά το τέλος της θεραπείας.

Πρόωρη εµµηνόπαυση µετά τη χηµειοθεραπεία

Η έφηβη γυναίκα εισέρχεται στην αναπαραγωγική φάση της ζωής της και αρχίζει να έχει περίοδο διαθέτοντας περίπου 400.000 ανώριµα ωάρια στις ωοθήκες της. Υπολογίζοντας τον αριθµό των κύκλων µε ωορρηξία σε όλη την αναπαραγωγική ηλικία, συµπεραίνεται ότι µόλις 400 ωάρια καταφέρνουν να ωριµάσουν, ενώ τα υπόλοιπα καταστρέφονται µε την εντελώς φυσιολογική διαδικασία της ατρησίας.

Λόγω περιορισµένου αριθµού κυττάρων και ελαττωµένης δυνατότητας κυτταρικής ανάπλασης στις ωοθήκες, η τοξικότητα της χηµειοθεραπείας οδηγεί µακροπρόθεσµα σε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (premature ovarian failure, POF), µε αποτέλεσµα την εµφάνιση πρόωρων κλιµακτηριακών συµπτωµάτων και την αδυναµία απόκτησης παιδιών. Ωστόσο, η πιθανότητα εµφάνισης πρόωρης εµµηνόπαυσης εξαρτάται από την ηλικία, το ορµονικό προφίλ και το είδος της θεραπείας που θα εφαρµοστεί, όπως φαίνεται παρακάτω.

•Ηλικία
•Tιµές FSH και αντιµυλλέριου ορµόνης (ΑMH) πριν την έναρξη της χηµειοθεραπείας
•Προεφηβικό ή µετεφηβικό στάδιο ανάπτυξης
•Ουσία και δόση των κυτταροστατικών φαρµάκων
•Mονοθεραπεία ή συνδυασµός κυτταροστατικών φαρµάκων
•Aριθµός των κύκλων χηµειοθεραπείας
•∆όση ακτινοβολίας, τρόπος χορήγησης και πεδίο της ακτινοβολίας

Μέτρα διατήρησης γονιµότητας

Μέχρι πριν από µερικά χρόνια δεν υπήρχαν αποτελεσµατικά µέτρα διατήρησης γονιµότητας. Μέσα από την πρόοδο της Αναπαραγωγικής Ιατρικής αναπτύχθηκε ένα ευρύ πλαίσιο θεραπευτικών δυνατοτήτων, έτσι ώστε να υπάρχει ένα πρόγραµµα θεραπείας προσαρµοσµένο στις ανάγκες της νόσου της κάθε ασθενούς.

• Η ορµονική διέγερση, η ωοληψία, η γονιµοποίηση και η κατάψυξη γονιµοποιηµένων ωαρίων αποτελούν εδώ και χρόνια µια αξιόπιστη λύση διατήρησης της γονιµότητας. Η θεραπεία αυτή απαιτεί χρονικό διάστηµα περίπου 2 εβδοµάδων.
•Η κατάψυξη αγονιµοποίητων ωαρίων αποτελεί µια εναλλακτική λύση για νεαρές γυναίκες χωρίς σύντροφο.
•Η λαπαροσκοπική αφαίρεση µέρους της ωοθήκης, ώστε στη συνέχεια να καταψυχθεί, για να επαναµεταµοσχευτεί αργότερα µετά το τέλος της θεραπείας, αποτελεί την τελευταία εξέλιξη στον τοµέα της διατήρησης γονιµότητας των ασθενών µε καρκίνο µαστού.

Κατάψυξη γονιµοποιηµένων και αγονιµοποίητων ωαρίων

Η κατάψυξη ώριµων γονιµοποιηµένων ή αγονιµοποίητων ωαρίων απαιτεί προετοιµασία µε λήψη ορµονών για χρονικό διάστηµα τουλάχιστον δέκα ηµερών. Σε κάθε περίπτωση, εφόσον ο ογκολόγος που παρακολουθεί την ασθενή κρίνει ότι η χορήγηση ορµονών αντενδείκνυται, π.χ. σε όγκους µε θετικούς ορµονικούς υποδοχείς, η ορµονική διέγερση αποφεύγεται και ακολουθείται η απευθείας αφαίρεση ανώριµων ωαρίων µέσα στον ωοθηκικό ιστό µετά από λαπαροσκόπηση. Ωστόσο, θεωρείται ότι είναι εξαιρετικά απίθανο να προκληθεί µια επιτάχυνση της ανάπτυξης του όγκου µετά από τόσο βραχύ διάστηµα διέγερσης, καθώς οι νεαρές γυναίκες εµφανίζουν έτσι κι αλλιώς µια αύξηση των οιστρογόνων κατά τη διάρκεια του κύκλου τους, χωρίς προηγούµενη χρήση φαρµάκων. Για να εξασφαλιστεί η χαµηλή στάθµη οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της διέγερσης, υπάρχει η δυνατότητα ταυτόχρονης λήψης φαρµάκων που διατηρούν χαµηλό το επίπεδο των ορµονών στον οργανισµό, όπως οι αναστολείς αρωµατάσης. Επιπλέον, γυναίκες που έµειναν έγκυες µετά από καρκίνο του µαστού δεν εµφανίζουν αυξηµένο κίνδυνο επανεµφάνισης του καρκίνου.

Σε περίπτωση που δεν είναι δυνατή η γονιµοποίηση των ωαρίων κατά την ωοληψία, υπάρχει η δυνατότητα κατάψυξης αγονιµοποίητων ώριµων ωαρίων. Αν και ο πρώτος τοκετός µετά από γονιµοποίηση κατεψυγµένου ωαρίου πραγµατοποιήθηκε τη δεκαετία του 80, ήταν απαραίτητη η τελειοποίηση των εργαστηριακών µεθόδων κατάψυξης και απόψυξης. Η µέθοδος υαλοποίησης των αγονιµοποίητων ωαρίων υπόσχεται ακόµη µεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης, ιδιαίτερα µετά την ανάπτυξη ειδικών άσηπτων τεχνικών κατάψυξης. Σήµερα αναφέρονται πιθανότητες επιβίωσης ως 90%, εµφύτευσης ως 16% ανά ωάριο και κύησης ως 26% ανά ωοληψία. Τόσο η ποιότητα των ωαρίων όσο και οι τοκετοί δε συνδέονται µε αυξηµένα ποσοστά ανωµαλιών.

Λαπαρόσκοπηση και κατάψυξη ιστών ωοθήκης για επαναµεταµόσχευση µετά το τέλος της θεραπείας

Η λαπαρόσκοπηση και κατάψυξη ιστών ωοθήκης για επαναµεταµόσχευση µετά το τέλος της θεραπείας εφαρµόζεται ήδη στο Νοσοκοµείο Μητέρα, όπου οργανώθηκε η πρώτη Τράπεζα Ιστών Ωοθήκης στην Ελλάδα. Μετά από συνεννόηση µε τους θεράποντες ογκολόγους για τη δυνατότητα υποβολής της ασθενούς στη λαπαροσκοπική επέµβαση, πραγµατοποιείται ο ορµονικός έλεγχος και η γυναικολογική και υπερηχολογική εξέταση της ασθενούς. Στη συνέχεια προγραµµατίζεται η αφαίρεση του 50% του ιστού της µιας ωοθήκης, ο οποίος περιέχει ανώριµα ωάρια µε τη µορφή των πρωτογενών ωοθυλακίων. Ένα µέρος του ιστού αποστέλλεται στο εργαστήριο, για να αποκλειστεί η πιθανότητα κακοήθειας και να εκτιµηθεί η πυκνότητα των ωοθυλακίων. Ο υπόλοιπος ιστός καταψύχεται σύµφωνα µε το αργό πρωτόκολλο κατάψυξης (πρωτόκολλο "slow-freezing").

Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, σε περίπτωση επιθυµίας για απόκτηση παιδιών και εφόσον έχουν προηγηθεί τουλάχιστον δύο χρόνια ελεύθερα νόσου, τοποθετείται ο ωοθηκικός ιστός µε ορθότοπη επαναµεταµόσχευση, είτε στην επιφάνεια της ωοθήκης ή σε µια περιτοναϊκή θήκη που δηµιουργείται για το σκοπό αυτό, όπως φαίνεται στις εικόνες 1 και 2. Με τη µέθοδο αυτή έχουν ήδη επιτευχθεί 14 τοκετοί γυναικών µε διάφορες µορφές καρκίνου µετά από 60 δηµοσιευµένες επαναµεταµοσχεύσεις σε ιατρικά περιοδικά ή ιατρικά συνέδρια παγκόσµια ως το Σεπτέµβριο του 2011, χωρίς να έχει υπάρξει σε καµία ασθενή υποτροπή του καρκίνου, παρά τον θεωρητικό κίνδυνο µετάστασης καρκινικών κυττάρων στις ωοθήκες.

Η οµάδα µας πραγµατοποίησε επιτυχώς την πρώτη επαναµεταµόσχευση ωοθηκικού ιστού στην Ελλάδα το ∆εκέµβριο του 2010.

Η ωρίµανση ανώριµων ωαρίων από ανθρώπινο ιστό ωοθήκης αποκλειστικά στο εργαστήριο αποτελεί ακόµη αντικείµενο ερευνών σε πειραµατικό επίπεδο. Τα πρώτα αποτελέσµατα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά και έχουν ήδη οδηγήσει στην παραγωγή ώριµων ωαρίων. Με την τελειοποίηση της µεθόδου αυτής θα είναι δυνατή η εξωσωµατική γονιµοποίηση των ωαρίων χωρίς χρήση ορµονών, γεγονός που θα ωφελήσει ιδιαίτερα όχι µόνο τις νεαρές γυναίκες µε καρκίνο µαστού, αλλά όλες τις γυναίκες µε προβλήµατα υπογονιµότητας.